Les organoïdes, supports de thérapie pour la rétine

2e partie de l'article "Cellules souches et recherches en ophtalmologie", avec pour point d'intérêt les recherches du Dr Olivier Goureau, PhD, directeur de Recherche Inserm, et chef de l'équipe "développement et régénération de la rétine : apport des cellules souches pluripotentes" à l'Institut de la Vision - Paris. 

Les organoïdes, supports de la thérapie et de la recherche fondamentale et appliquée

La maîtrise des protocoles de différenciation cellulaire in vitro ne cesse de progresser. Tirant parti de la capacité des cellules souches pluripotentes à s’auto-organiser dans l’espace lors de leur différenciation, les chercheurs parviennent à produire des structures tridimensionnelles caractérisées par une organisation cellulaire et des propriétés proches de nos organes. Ces « organoïdes » sont à la fois le résultat et le substrat d’une compréhension croissante des processus du développement embryonnaire. Si les organoïdes rétiniens actuels ne sont que peu fonctionnels, ils respectent assez fidèlement la rétinogenèse et peuvent être utilisés comme source de cellules pour des approches de thérapie cellulaire, notamment avec les photorécepteurs.
Au-delà de cet aspect de thérapie cellulaire, les organoïdes rétiniens ont un grand intérêt pour la recherche et la modélisation de pathologies. En effet, ces rétines modèles peuvent être obtenues directement à partir de cellules de peau d’un patient donné, reproduisant parfois très précisément les spécificités de sa pathologie. Ces outils, très puissants, ont trois grands débouchés auprès des chercheurs. D’un point de vue fondamental, d’une part, ces modèles servent de support pour comprendre comment apparaissent les maladies rétiniennes. « Prenons l’exemple de l’amaurose congénitale de Leber. On connaît la mutation en cause, qui provoque la perte des photorécepteurs dans la majorité des cas. On peut produire des organoïdes à partir de cellules de patients atteints de cette pathologie et regarder s’ils se comportent comme leur rétine pathologique. Si c’est le cas, on peut s’en servir pour chercher à élucider les mécanismes à l’œuvre » détaille le Dr Olivier Goureau. Ces organoïdes, lorsqu’ils reproduisent le phénotype pathologique, peuvent également être utilisés comme première ligne de criblage de molécules pharmacologiques candidates pour le traitement des patients.

"Ces organoïdes peuvent être utilisés comme outils pour des validations de thérapies génique"

© Institut de la Vision – SU_LArdhuin

Enfin, ils sont des outils de validation du potentiel thérapeutique de nouvelles approches, que ce soient des agents neuroprotecteurs, ou des thérapies géniques par correction ou ajout d’une copie de gène. Sur ce dernier volet, Olivier Goureau* et son équipe ont publié cette année un article décrivant la correction par CRISPR Cas9 d’une mutation qui provoque la mort des photorécepteurs dans certaines rétinopathies pigmentaires. « Ce que nous avons pu montrer, c’est que la correction du gène muté dans les organoïdes grâce au système Cas9 empêche cette mort des photorécepteurs. Et si on ramène une copie du gène sain, grâce à un vecteur adéno-associé, on restaure le phénotype sain ». Cette étape peut être un préliminaire au passage en modèle animal, ou le remplacer lorsque ce dernier n’existe pas. C’est par exemple ce qu’a fait la société ProQR, qui a lancé un essai clinique sur un système de thérapie génique entièrement validé sur des organoïdes car pour la maladie ciblée, le syndrome d’Usher de type 2, le modèle animal reproduit la pathologie au niveau de l’oreille, mais pas au niveau rétinien.
En thérapie comme en recherche, les cellules souches ont donc le potentiel de révolutionner le monde de l’ophtalmologie clinique. Ce secteur extrêmement dynamique a vu la naissance de nombreuses start-ups et devrait donner dans la décennie à venir des résultats très prometteurs dans le ralentissement des dégénérescences rétiniennes et la récupération de la vision. Il reste entre autres à standardiser les processus de production pour amener ces produits biologiques de thérapie en clinique.

* Rodrigues et al., 2022 Aug 16;7(1):39

Propos receuillis par Aline Aurias

Photo en vignette : © Institut de la Vision – SU_LArdhuin